Pierwsze przedstawicielstwo naszego regionu (wspólne z Województwem Lubelskim) w Brukseli utworzono 9 czerwca 1999 roku. Z uwagi jednak na wysokie koszty funkcjonowania biura oraz wysoce niewygodne dla Podlasia kwestie związane z organizacją, specyfiką pracy i w rezultacie niską efektywnością, 24 marca 2003 roku Sejmik Województwa Podlaskiego jednogłośnie podjął uchwałę akceptującą oświadczenie Zarządu Województwa Podlaskiego o wystąpieniu z porozumienia o utworzenie przedstawicielstwa Województw Podlaskiego i Lubelskiego w Brukseli.
Decyzja ta nie oznaczała jednak rezygnacji z obecności Podlasia w Brukseli. Zarząd Województwa Podlaskiego podjął działania zmierzające do wypracowania nowej formuły naszej reprezentacji w Brukseli, m.in. poprzez współpracę z regionami lub instytucjami państw UE, z którymi województwo prowadzi już efektywną współpracę.
W 2003 r. Województwo Podlaskie podpisało porozumienie o współpracy z Włosko-Polską Izbą Gospodarczą, która reprezentuje Region Lombardii w kontaktach międzyregionalnych. Realizując zapisy porozumienia samorząd województwa, po przeprowadzonej analizie, przyjął propozycję Włochów w sprawie otwarcia siedziby Bura Regionalnego Województwa Podlaskiego w Brukseli. Pomieszczenie wynajmowane jest w jednym budynku z Włosko-Polską Izba Gospodarczą, włoską firmą doradczą Sineura oraz reprezentantem rządu włoskiego w Brukseli. Dla potrzeb funkcjonowania biura wynajmowała jeden z pokoi o powierzchni ok. 14 m2 oraz korzystała z sekretariatu, recepcji i pokoju spotkań.
Porozumienie z Włosko-Polską Izbą Gospodarczą jako partnerem reprezentującym region Unii spoza Polski - z wieloletnimi tradycjami współpracy z instytucjami UE - przyczynił się do efektywniejszego wykorzystania przedstawicielstwa dla potrzeb reprezentacji województwa, pozwolił także ograniczyć koszty wynajmu pomieszczeń biurowych i umożliwi większy wpływ na sposób funkcjonowania biura zgodny z brukselskimi warunkami.
15 listopada 2004 roku, Sejmik Województwa Podlaskiego Uchwałą nr XXII/241/04 wyraził wolę powołania biura regionalnego Województwa Podlaskiego w Brukseli. Jego zadaniem będzie reprezentowanie interesów regionu w instytucjach unijnych. Inicjatywa uzyskała akceptację Ministra Spraw Zagranicznych.
Podczas odbywających się Brukseli Międzynarodowych Targów Turystycznych Salon des Vacances, pierwszego dnia targów, w siedzibie Polskiego Przedstawicielstwa w Brukseli zostanie po raz pierwszy oficjalnie przekazana informacja o uruchomieniu naszego biura.
Główne zadania, jakie nałożono na biuro oraz jego dyrektora to pozyskiwanie środków z funduszy strukturalnych dla potrzeb Podlasia, współpraca z instytucjami Wspólnoty w zakresie wspierania realizacji programów i projektów rozwojowych województwa, reprezentowanie interesów naszego regionu oraz kształtowanie pozytywnego wizerunku województwa na forum instytucji europejskich. Ponadto leży na nim odpowiedzialność za działania informacyjne i promocyjne, monitorowanie prac Komitetu Regionów, stowarzyszeń europejskich zrzeszających regiony oraz prowadzenie i utrzymywanie kontaktów roboczych z przedstawicielami regionów partnerskich Województwa Podlaskiego, organizowanie i nadzór merytoryczny staży, wizyt studyjnych, przedsięwzięć promocyjnych, spotkań i misji gospodarczych w Brukseli.
Doświadczenia płynące z kontaktów zagranicznych jednoznacznie wskazują, że najefektywniejszym sposobem pozyskania partnerów, środków finansowych do realizacji projektów jest stała obecność w stolicy Europy i tworzenie sieci bezpośrednich kontaktów. Praca przedstawiciela regionu umożliwia lepsze zrozumienie mechanizmów funkcjonowania instytucji europejskich oraz pozyskanie wiedzy o podstawowym instrumencie polityki regionalnej UE, jakim są Fundusze Strukturalne, co ułatwi pełne ich wykorzystanie.
W dniu 17 września 2009 r. podczas XXXII sesji Sejmiku Województa Podlaskiego przyjęto uchwałę w sprawie powierzenia zadań z zakresu prowadzenia wspólnego przedstawicielstwa Województw: Lubelskiego, Podkarpackiego, Podlaskiego, Świętokrzyskiego, Warmińsko – Mazurskiego pod nazwą Dom Polski Wschodniej w Brukseli.